獸藥評審中心發布獸藥內服制劑適口性試驗技術指導原則公示稿

獸藥內服制劑適口性試驗技術指導原則

一、概述

（一）目的

獸藥適口性試驗是在田間試驗過程中對目標動物采用內服給藥途徑的條件下，評價受試藥物的適口性的方法。如有正當理由，也可按照獸藥臨床試驗質量管理規范（GCP）或參照獸藥非臨床研究質量管理規范（GLP）的原則，在受控條件下，在健康目標動物中進行適口性評估。試驗目的是了解受試藥物的適口性，評估動物的自愿攝取率，為動物治療用內服劑型的適口性研究提供設計、實施和評估建議。

（二）適用范圍

本指導原則適用于評價以下內服制劑適口性。

申請人聲稱具有適口性的新獸藥、旨在改善適口性對現有獸藥處方作出改變的獸藥和仿制具有適口性標稱的獸藥。如果該仿制獸藥在原輔料種類和質量上與參比制劑相當，且申請人能夠證明處方中的任何細微差異均不會對適口性產生影響，則可免予開展研究。

二、試驗設計

（一）試驗動物

1.受試動物  應與申報獸藥擬使用的目標動物種屬相同，體型大小、體重范圍、年齡基本一致。一般應選擇成年動物，若獸藥擬用于幼齡動物，則需要選擇幼齡動物。飲水或拌料給藥的獸藥，應選擇年齡、性別和體重等方面可代表目標治療群體的動物。

2.來源  選擇健康動物（受試藥物目標適應證不影響動物進食，如體內外驅蟲藥）或符合受試藥物目標適應證的自然病例，品種不限、性別不限、來源清楚、飼養規范，動物飼養者能較好執行臨床獸醫醫囑，且確保研究結果對目標群體有效。

3.數量  單次給藥試驗，每組動物總數不少于50只；多次給藥試驗，每組動物總數不少于25只。若適口性作為具有類似條件的田間試驗的一部分進行評估，則可將獲得的結果進行合并，從而符合田間試驗所需的動物數量。

4.動物選擇標準  試驗前應制定試驗動物的選擇標準，注明其品種、體重、性別和年齡，且味覺/嗅覺/咀嚼能力無明顯異常。飲水或拌料給藥的獸藥，應注明所選擇動物群體的品種、平均體重、性別和平均年齡。試驗前兩周內給予任何藥物治療的動物不應入選。

5.因伴發其他疾病影響消化道功能或需要聯合用藥，或中斷治療的動物，均應予以淘汰。

（二）受試藥物

受試藥物應與擬上市的制劑完全一致，具有完整的獸藥質量標準和說明書。受試藥物應來源于同一批號，由申報單位自行研制并在符合獸藥生產質量管理規范（GMP）的車間生產的樣品，并提供產品檢驗合格報告。

（三）試驗分組

本試驗可單獨開展或與參比制劑進行比較試驗。若進行比較試驗，入選動物需隨機分組。

（四）給藥方案                             

1.單獨投喂給藥制劑

按照受試藥物擬在臨床推薦的給藥方案給藥，包括給藥方法、給藥劑量、多次給藥的給藥間隔時間和療程等，但不應與食物同時服用，避免試驗結果受食物成分的影響。對照藥物應嚴格按照批準的說明書給藥。

將試驗動物置于相同條件下正常喂養，不得在試驗前禁食或禁水。

將受試藥物置于食具中（視種屬行為而定），評估動物在給藥1～2分鐘內的自愿接受程度，總投喂時間不超過2分鐘。試驗中可根據動物種屬和藥物劑型（液體、糊劑、粉末、片劑）對以上給藥方案進行調整。

2.飲水或拌料給藥制劑

應估算確保藥物可全部攝入的最低飲水量或飼料攝入量，并對受試藥物組動物的飲水量或飼料攝入量與不給藥對照組（陰性對照）或參比制劑組（陽性對照）動物的飲水量或飼料攝入量進行比較，采用平行或交叉試驗設計。

（五）試驗周期

按照受試藥物用法用量進行給藥，給藥天數至少應涵蓋推薦給藥療程。對于連續給藥超過14天的藥物，一般連續給藥7天即可。如果說明書中建議給藥間隔較長，如每月給藥一次或兩次，則至少給藥兩次以保證試驗需要。對于實驗室研究（GLP研究），如果不存在安全性問題，則可接受比說明書中建議的更短給藥間隔。

（六）觀察指標

1.單獨投喂給藥制劑

應觀察動物對受試藥物的接受程度，如在投喂時間（如2分鐘）內自愿全部攝入則定義為接受，記為給藥成功。

如至少發生以下一種情況，則定義為不接受，記為給藥失敗：

（1）雖然完全攝入，但攝入延遲（即超過2分鐘）；

（2）部分攝入；

（3）反流或吐出產品；

（4）拒絕攝入。

2.飲水或拌料給藥制劑

應評估所有動物飲水量或飼料攝入量的基礎水平和給藥后水平。在整個試驗期間，對每個試驗組動物飲水量或飼料攝入量進行不少于3次的重復測量，以把握攝入量及其變化的具體情況。對于單次用藥產品，在保證受試動物安全條件下，可選擇一定間隔時間進行至少3次重復測量。

（七）統計分析

1.單獨投喂給藥制劑

對給藥成功和給藥失敗的發生率進行統計分析。

（1）試驗主要終點以給藥成功為基礎，以個體動物為統計單位，計算各試驗組總體自愿接受率，在整個時間段內按動物總數計算，公式如下：

給藥成功總次數/給藥總次數×100%

（2）試驗次要終點為每只動物在整個試驗期間的個體自愿接受率，公式如下：

給藥成功次數/給藥總次數×100%

試驗應對整個試驗期間每個時間點的平均自愿接受率進行計算。對于長期治療而言，接受率隨時間變化的情況揭示了給藥方案的總體依從性。

2.飲水或拌料給藥制劑

試驗主要終點以動物房或畜舍為統計單位，計算每日平均飲水量或飼料攝入量，在不影響動物福利的前提下，也可對單獨飼養的動物飲水量或飼料攝入量進行測量，同時以每日實際給藥量和用藥期間所有相關試驗數據作為參考。

（八）結果評價

若受試藥物證明具有適口性，則可在說明書中添加本品具有適口性的描述。動物的適口性試驗結果評價標準：

1.具有適口性  

（1）單獨投喂給藥制劑

給藥后，受試動物總體自愿接受率不小于70%。如果僅給藥一次，則總體自愿接受率應在至少有50只動物的組別中達到上述規定。如果給藥2次或以上，則總體自愿接受率應在至少有25只動物的組別中達到上述規定。

（2）飲水或拌料給藥制劑

若以個體動物為統計單位，則應確定組平均值，計算其差異的95%置信區間，并將其與預先定義且合理的非劣效性界值進行比較，非劣效性界值小于等于對照組（陽性或陰性對照）平均值的15%，即差異不顯著記為給藥成功。

若以動物房或畜舍為統計單位，則治療組動物房或畜舍平均攝入量的95%置信下限應高于95%的對照組（陽性或陰性對照）動物房或畜舍平均攝入量百分比。

2.不具適口性  

（1）單獨投喂給藥制劑

給藥后，受試動物總體自愿接受率小于70%。

（2）飲水或拌料給藥制劑

若以個體動物為統計單位，非劣效性界值大于對照組（陽性或陰性對照）平均值的15%，即差異顯著記為給藥失敗。

若以動物房或畜舍為統計單位，治療組動物房或畜舍平均攝入量的95%置信下限應低于或等于95%的對照組（陽性或陰性對照）動物房或畜舍平均攝入量百分比。

三、試驗報告

為公正、科學地評價藥物適口性，對試驗報告內容做如下要求。

（1）試驗目的。

（2）試驗時間與地點。

（3）試驗設計者、負責人、參加者姓名和電子郵箱。

（4）受試藥物需注明獸藥名稱、生產廠家、規格、生產日期和生產批號等。

（5）總結評價該藥物的適口性，確認受試藥物的給藥方法、給藥次數、給藥間隔、注意事項等。

（6）試驗數據應有詳細的試驗原始記錄，原始資料保存處、聯系人、電話。

（7）試驗單位（加蓋公章）。

四、參考文獻

1. EMA/CVMP/EWP/206024/2011-Rev.1*: Guideline on the demonstration of palatability of veterinary medicinal products.

來源：獸藥評審中心

原文鏈接：獸藥內服制劑適口性試驗技術指導原則.doc