獸藥評審中心發(fā)布獸用化學藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則

獸用化學藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則

一、概述

獸用化學藥物的穩(wěn)定性是指原料藥及制劑保持其物理、化學、生物學和微生物學的性質，通過對原料藥和制劑在不同條件（如溫度、濕度、光照等）下穩(wěn)定性的研究，掌握獸藥質量隨時間變化的規(guī)律，為獸藥的生產、包裝、運輸、貯存條件和有效期的確定提供依據(jù)，以確保臨床用藥的安全性和臨床療效。

穩(wěn)定性研究是獸藥質量控制研究的主要內容之一，與獸藥質量研究和質量標準的建立緊密相關。穩(wěn)定性研究具有階段性特點，貫穿獸藥研究與開發(fā)全的過程，一般始于獸藥的臨床前研究，在獸藥臨床研究期間和上市后還應繼續(xù)進行穩(wěn)定性研究。

本文為一般性原則，具體的試驗設計和評價應遵循具體問題具體分析的原則。

二、穩(wěn)定性研究的設計要求

穩(wěn)定性研究的設計應根據(jù)不同的研究目的，結合原料藥的理化性質、劑型的特點和具體的處方及工藝條件進行。

穩(wěn)定性研究包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。原料藥需進行影響因素試驗、加速試驗和長期試驗；制劑需進行影響因素試驗中的光照試驗、加速試驗和長期試驗。

（一）樣品的批次和規(guī)模

影響因素試驗采用1批樣品進行，加速試驗和長期試驗均采用3批樣品進行。穩(wěn)定性研究應采用一定規(guī)模生產的樣品，以能夠代表規(guī)模生產條件下的產品質量。原料藥的合成工藝路線、方法、步驟應與最終生產規(guī)模一致；藥物制劑的處方、制備工藝、設備也應與最終生產規(guī)模一致。

穩(wěn)定性研究中，原料藥的批量應達到中試規(guī)模的要求；質量應既代表臨床前研究的質量，又能代表臨床研究以及規(guī)模生產時的質量。口服固體制劑如片劑、膠囊劑應不少于10000個制劑單位，預混劑、可溶性粉劑不少于200公斤。大體積包裝的制劑（如靜脈輸液等）批量至少應為各項試驗所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，視具體情況而定。制劑質量應能代表規(guī)模生產時的質量。

（二）包裝及放置條件

穩(wěn)定性試驗要求在一定的溫度、濕度、光照條件下進行，應充分考慮到藥物在貯存、運輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素。

原料藥的加速試驗和長期試驗所用包裝應采用模擬小包裝，所用材料和封裝條件應與大包裝一致。藥物制劑應在影響因素試驗結果的基礎上選擇合適的包裝，加速試驗和長期試驗中的包裝應與擬上市包裝一致。穩(wěn)定性研究中所用設備應能較好地對各項試驗條件要求的環(huán)境參數(shù)進行控制和監(jiān)測。

（三）考察時間點

由于穩(wěn)定性研究的目的是考察獸藥質量隨時間變化的規(guī)律，因此研究中需要設置多個時間點考察樣品的質量變化。

考察時間點應根據(jù)獸藥的理化性質、穩(wěn)定性趨勢設置。如長期試驗中，總體考察時間應涵蓋所預期的有效期，中間取樣點的設置要考慮獸藥的穩(wěn)定性特點和劑型特點。對某些環(huán)境因素敏感的獸藥，應適當增加考察時間點。

（四）考察項目

穩(wěn)定性研究的考察項目應選擇在獸藥保存期間易于變化，并有可能影響獸藥的質量、安全性和有效性的項目，具體品種的考察項目設置應結合獸藥的特性進行。

穩(wěn)定性研究中如樣品發(fā)生了顯著變化，試驗應中止，改變試驗條件后再進行。

1、原料藥的“顯著變化”應包括：

（1）性狀，如顏色、熔點、溶解度、比旋度超出擬定的標準規(guī)定，晶型、水分等變化超出擬定的標準規(guī)定。

（2）含量測定超出擬定的標準規(guī)定。

（3）有關物質，如降解產物、異構體的變化等超出擬定的標準規(guī)定。

（4）結晶水發(fā)生變化。

2、藥物制劑的“顯著變化”包括：

（1）含量測定中發(fā)生5%的變化；或者不能達到生物學或者免疫學的效價指標。

（2）任何一個降解產物超出擬定的標準規(guī)定。

（3）性狀、物理性質以及特殊制劑的功能性試驗（如顏色、再混懸能力、結塊、硬度等）超出擬定的標準規(guī)定。

（4）pH 值超出擬定的標準規(guī)定；

（5）制劑溶出度或釋放度超出擬定的標準規(guī)定。

（五）分析方法

評價指標所采用的分析方法應經過充分的驗證，能滿足研究的要求，具有一定的專屬性、準確性、靈敏度、重現(xiàn)性等。

三、穩(wěn)定性研究的試驗方法

根據(jù)研究目的和條件的不同，穩(wěn)定性研究內容分為影響因素試驗、加速試驗、長期試驗等。

（一）影響因素試驗

在劇烈條件下進行影響因素試驗，目的是了解影響穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑和降解產物，為制劑工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據(jù)。同時為加速試驗和長期試驗應采用的溫度和濕度等條件提供依據(jù)，還可為分析方法的選擇提供依據(jù)。

影響因素試驗包括高溫、高濕、強光照射試驗。試驗時將原料藥供試品置適宜的容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層進行試驗。對于制劑產品，則將最小包裝的產品，單層排列置試驗條件下進行強光照射試驗。如試驗結果不明確，應加試兩個批號的樣品。對于某些制劑，如軟膏、注射液，應提供低溫條件下的試驗數(shù)據(jù)（如注射劑的凍融試驗），以確保在低溫條件下的穩(wěn)定性。對于需要溶解或者稀釋后使用的獸藥，如注射用粉針劑、溶液、消毒劑等，還應考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。

1、高溫試驗

供試品置密封潔凈容器中，在60℃條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測有關指標。如供試品發(fā)生顯著變化（如制劑含量下降5%），則在40℃下同法進行試驗。如60℃無顯著變化，則不必進行40℃試驗。

2、高濕試驗

供試品置恒濕密閉容器中，于25℃、相對濕度（RH）90％±5％條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。檢測項目應包括吸濕增重項（準確稱取試驗前后供試品的重量）。若吸濕增重5%以上，則應在25℃、RH75±5％下同法進行試驗；若吸濕增重5%以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。

恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5~60℃，RH75％±1％）或KNO3飽和溶液（25℃，RH92.5％）。

3、強光照射試驗

供試品置裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照容器內，于照度4500±500Lx條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。

以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求。根據(jù)獸藥的性質必要時可以設計其他試驗，如考察pH值、氧、冷凍等因素對獸藥穩(wěn)定性的影響。

（二）加速試驗

在超常條件下進行加速試驗的目的是通過加快市售包裝中獸藥的化學或物理變化速度來考察獸藥穩(wěn)定性，對獸藥在運輸、保存過程中可能會遇到的短暫的超常條件下的穩(wěn)定性進行模擬考察，并初步預測樣品在規(guī)定的貯存條件下長期穩(wěn)定性。加速試驗應取擬上市包裝的3批樣品進行，溫度需比長期試驗放置溫度至少高15℃。一般可選擇40±2℃、RH75％±5％條件下，進行6個月試驗。在試驗期間第0、1、2、3、6個月末取樣檢測考察項目。如在6個月內供試品經檢測不符合質量標準要求或發(fā)生顯著變化，則應在中間條件30℃±2℃、RH65％±5％同法進行6個月試驗。

對采用不可透過性包裝的含有水性介質的制劑，如溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等的穩(wěn)定性研究中可不要求相對濕度。對采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液、塑料瓶裝乳房注入劑等，加速試驗應在40℃±2℃、RH20％±5％的條件下進行。

乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、眼膏劑、栓劑、澆潑劑、外用溶液劑、泡騰片及泡騰顆粒等制劑宜直接采用30℃±2℃、RH65％±5％（Na₂Cr₂O₇飽和溶液）的條件進行試驗。對溫度敏感藥物（預計需在冰箱中4~8℃冷藏保存）的加速試驗可在25℃±2℃、RH60％±5％條件下同法進行。需要冷凍保存的獸藥可不進行加速試驗。

（三）長期試驗

長期試驗的目的是考察獸藥在運輸、貯存、使用過程中的穩(wěn)定性，能更直接地反映獸藥穩(wěn)定性特征，是確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。

應取擬上市包裝3批樣品在25±2℃、RH60％±10％條件進行試驗，取樣時間點在第一年一般為每3個月一次，第二年為每6個月一次，以后每年一次。對溫度敏感藥物的長期試驗可在6℃±2℃條件下進行試驗，取樣時間同上。

（四）獸藥上市后的穩(wěn)定性研究

獸藥在注冊階段進行的穩(wěn)定性研究，并不能夠完全代表實際生產產品的穩(wěn)定性，具有一定的局限性。采用實際條件下生產的產品進行的穩(wěn)定性考察的結果，是確定上市獸藥穩(wěn)定性的最終依據(jù)。

在獸藥獲準生產上市后，應采用實際生產規(guī)模的獸藥繼續(xù)進行長期試驗，必要時還應進行加速試驗和影響因素試驗。根據(jù)繼續(xù)進行的穩(wěn)定性研究的結果，對包裝、貯存條件和有效期進行進一步的確認。

獸藥在獲得上市批準后，可能會因各種原因而申請對制備工藝、處方組成、規(guī)格、包裝材料等進行變更，一般應進行相應的穩(wěn)定性研究，以考察變更后獸藥的穩(wěn)定性趨勢，并與變更前的穩(wěn)定性研究資料進行對比，以評價變更的合理性。

四、穩(wěn)定性研究結果的評價

獸藥穩(wěn)定性的評價是對穩(wěn)定性研究中的各項試驗，如影響因素試驗、加速試驗、長期試驗中得到的獸藥穩(wěn)定性信息進行系統(tǒng)的分析和結果判斷。

（一）貯存條件的確定

新藥注冊申請應綜合影響因素試驗、加速試驗和長期試驗的結果，同時結合獸藥在流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析。選定的貯存條件應按照規(guī)范術語描述。

（二）包裝材料/容器的確定

根據(jù)影響因素試驗結果，初步確定包裝材料和容器，結合加速試驗和長期試驗的穩(wěn)定性研究的結果，進一步驗證采用的包裝材料和容器的合理性。

（三）有效期的確定

獸藥的有效期應綜合加速試驗和長期試驗的結果，進行適當?shù)慕y(tǒng)計分析得到，最終有效期的一般以長期試驗的結果來確定。

由于試驗數(shù)據(jù)的分散性，一般應按95%可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。如3批統(tǒng)計分析結果差別較小，則取其平均值為有效期，如差別較大則取其最短的為有效期。若數(shù)據(jù)表明測定結果變化很小，表明獸藥是很穩(wěn)定的，則可以不做統(tǒng)計分析。

五、名詞解釋

有效期：系指一段時間內，上市包裝獸藥在規(guī)定的貯存條件下放置，其質量仍符合注冊質量標準。

批次：按相同的生產工藝在一次生產過程中生產的一定數(shù)量的原料藥或制劑，其質量具有均一性。

上市包裝：上市銷售獸藥的內包裝和其他層次包裝的總稱。

六、附錄

（一）國際氣候帶

穩(wěn)定性長期試驗所采用的一般條件是根據(jù)國際氣候帶制定的。國際氣候帶將全球分為I、II、III、IV 四個氣候帶，具體條件見下表：

①記錄溫度；②平均熱力學溫度

溫帶主要有英國、北歐、加拿大、俄羅斯；亞熱帶有美國、日本、西歐（葡萄牙-希臘）；干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹；濕熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。在這四種氣候帶中，對于獸藥的質量保證而言，條件最苛刻的是第四種氣候帶，即高溫又高濕的環(huán)境。中國總體來說屬于亞熱帶，推薦長期試驗采用溫度濕度條件為：25℃±2℃，60%RH±10%RH，與ICH所采用的條件基本一致。

（二）對半通透性容器的一些要求

對于包裝在半通透性容器包裝內的以水為溶劑的藥物制劑，除對其常規(guī)項目進行考察外，還應對其可能發(fā)生的水的損失進行評價。此類獸藥應能耐受低濕度環(huán)境。其加速試驗應在較低的相對濕度下進行，推薦的試驗條件如下：

加速：40±2℃/ RH 20%±5%

中等：30±2℃/ RH 40%±5%

長期：25±2℃/ RH 40%±10%

如果長期試驗在25℃±2℃/40%RH±10%條件下進行，并且在加速試驗的6個月中發(fā)生了除水分減失以外的顯著變化，應進行中等條件下的附加試驗。對于包裝在半通透性容器包裝內的藥物產品，在經過25℃±2℃/RH40%±10%條件下平衡放置3個月后，與其初始值發(fā)生5%的水分減失被認為是顯著變化。

（三）穩(wěn)定性研究報告的一般內容

注冊申請資料中研究數(shù)據(jù)應完整、可靠，資料整理應規(guī)范、清晰。穩(wěn)定性研究部分的申報資料應包括以下內容：

1、供試獸藥的品名、規(guī)格、劑型、批號、生產者、原料藥的來源、生產日期和試驗開始時間。應明確給出穩(wěn)定性考察中各個批次獸藥的批產量。

2、各穩(wěn)定性試驗的條件，如溫度、光照強度、相對濕度、容器的開放/封閉、直立/顛倒放置、容器中干燥劑的使用等。應明確包裝/密封系統(tǒng)的性狀，如包材類型、形狀和顏色等。

3、穩(wěn)定性研究中各考察項目的檢測方法和指標的限度要求。

4、在研究起始和試驗中間的各個取樣點獲得的實際檢測數(shù)據(jù)，應以表格的方式提交。

5、檢測結果和數(shù)據(jù)應如實填寫申報，不宜采用“符合要求”等詞簡略表述。含量檢測結果應該用每個制劑單位含有有效成分的量，如μg，mg，g 等表示，并給出其與初始值的百分比。如果在某個時間點進行了多次檢測，應提供所有的檢測結果及其相對標準偏差（RSD）。

6、應對試驗結果進行分析并得出初步的結論。

7、不同的試驗條件、不同的時間點取樣檢測得到的圖譜均應附在穩(wěn)定性試驗報告之后。

（四）穩(wěn)定性研究重點考察項目

主要劑型見附表，表中未列入的劑型的考察項目，見藥典附錄有關劑型項下的要求。

附表：原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點考察項目表

注：降解產物應說明分解產物數(shù)目的變化及量的變化。

來源:獸藥評審中心

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